Fenotiazin dan Turunannya

 

• Fenotiazin merupakan antagonis dopamin yang bekerja secara sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone.   
• Fenotiazin memiliki efek antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat, tetapi memiliki daya neuroleptik yang kuat sehingga dapat digunakan pada keadaan psikosis. 
• Fenotiazin memiliki efek meredakan batuk, sehingga sering dipakai untuk kombinasi obat batuk. Atihistamin golongan ini antara lain prometazin, tiazinamidum, oksomemazin, dan metdilazin.

Turunan fenotiazin memiliki struktur kimia berupa sistem trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil.

 Turunan fenotiazin dapat digunakan pada pengobatan gangguan mental dan emosi yang moderat sampai berat, contohnya seperti skizofrenia, paranoid, psikoneurosis serta psikosis akut dan kronis. Banyak turunan fenotiazin yang memiliki aktivitas antiemetik, simpatolitik ataupun antikolinergik. Turunan fenotiazin juga dapat mengadakan potensiasi dengan obat-obat sedatif-hipnotika, analgetika narkotik dan anestetika sistemik.

Penggunaan fnotiazin pada dosisyang  tinggi dapat menimbulkan efek samping berupa gejala ekstrapiramidal, dengan efek seperti pada penyakit Parkinson. Penggunaan dalam jangka panjang dapat menimbulkan hipotensi, agranulositosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata dan kulit serta menjadi sensitif terhadap cahaya. 

Contoh turunan fenotiazin yang digunakan sebagai antipsikosis adalah promazin, klorpromazin, trifluoperazin, teoridazin, mesoridazin, perazin, butaperazin, flufenazin, asetofenazin dan carfenazin. Contoh turunan fenotiazin yang digunakan sebagai antiemetik adalah proklorperazin dan perfenazin.

Farmakodinamik dan Farmakokinetik

1.      Farmakodinamik

Klorpromazin (CPZ) memiliki efek farmakodinamik yang luas. Beberapa diantaranya berada pada organ-organ, yaitu:

Susunan saraf pusat: dapat menimbulkan efek sedasi yang disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangsangan dari lingkungan. Pada pemakaian yang lama dapat menimbulkan toleransi terhadap efek sedasi. Klorpromazi tidak dapat mencegah timbulnya kejang

Otot rangka: Klorpromazin dapat menimbulkan efek relaksasi otot seklet yang berada dalam keadaan spastic.

Efek endokrin: Klorpromazin dapat menghambat ovulasi dan menstruasi. Semua fenotiazin kecuali klozapin dapat menyebabkan hiperprolaktinemia melalui efek sentral penghambatan dopamin.

Kardiovaskuler: dapat menyebabkan terjadinya hipotensi berdasarkan beberapa mekanisme, diantaranya yaitu timbulnya efek inotopik pada jantung.

2.      Farmakokinetik

Semua fenotiazin dapat diabsorpsi dengan baik apabila diberikan per oral maupun parenteral. Penyebaran secara luas ke semua jaringan dengan kadar tertinggi berapad di paru-paru dan limfa. Sebagian fenotiazin dapat mengalami hidroksilasi dan konjugasi, sebagian lainnya dapat diubah menjadi sulfoksid yang kemudian akan diekskresi dalam feses maupun urin.

Hubungan struktur dan aktivitas

• Kuarternerisasi pada rantai samping nitrogen akan dapat menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga dapat menghilangkan aktivitas tranquilizer. 
  
• Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan cara membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang memiliki rantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat.
•  Gugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron cincin. Senyawa akan memiliki aktivitas yang besar apabila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Semakin besar kekuatan penarik elektro, maka semakin tinggi aktivitasnya. 
• Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktif dibandingkan Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron yang lebih besar tetapi efek samping gejala ekstrapiramidal juga lebih besar.
•  Substitusi R2 dengan gugus tioalkil (SCH₃), senyawa akan tetap memiliki aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap memiliki aktivitas tranquilizer. 
• Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer. 
• Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, maka senyawa akan menunjukkan aktivitas tranquilizer yang optimal. 
• Bila jumlah atom C = 2, senyawa akan menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson akan lebih dominan. 
• Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil akan dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipiretiknya. Dengan adanya substitusi tersebut maka akan menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro. 
• Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti pada fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer. 
• Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena mengakibatkan meningkatnya pengaruh halangan ruang. 
• Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer,dan juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal. 
• Penggantian gugus metil yang berada pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya akan sedikit meningkatkan aktivitas. 

struktur turunan fenotiazin dengan rantai samping aminoalkil 

Chlorpromazin (CPZ)

Mekanisme kerja :

Memblok reseptor dopaminergik di postsinaptik mesolimbik otak. Memblok kuat efek alfa adrenergik. Menekan penglepasan hormon hipotalamus dan hipofisa, menekan Reticular Activating System (RAS) sehingga mempengaruhi metabolisme basal, temperatur tubuh, kesiagaan, tonus vasomotor dan emesis.

Dosis :

Skizofrenia /psikosis :

Anak

• Oral : 0,5-1 mg/kg/dosis setiap 4-6 jam; Anak yang lebih tua mungkin membutuhkan 200 mg/hari atau lebih besar;
• im, iv: 0,5-1 mg/kg/dosis setiap 6-8 jam,
• < 5 tahun (22,7 kg): maksimum 75 mg/hari

Dewasa :

• Oral : 30-2000 mg/hari dibagi dalam 1-4 dosis, mulai dengan dosis rendah, kemudian sesuaikan dengan kebutuhan.
• Dosis lazim : 400-600 mg/hari,
• beberapa pasien membutuhkan 1-2 g/hari. im.,iv.: awal: 25 mg, dapt diulang 25-50 mg , dalam 1-4 jam, naikkan bertahap sampai maksimum 400 mg/dosis setiap 4-6 jam sampai pasien terkendali;
• Dosis lazim : 300-800 mg/hari.
• Cegukan tidak terkendali : Oral, im.: 25-50 mg sehari 3-4 kali.

Mual muntah ;

Anak

• Oral :0,5 -1 mg/kg/dosis setiap 4-6 jam bila diperlukan;
• im, iv : 0,5-1 mg/kg/dosis setiap 6-8 jam,
• < 5 tahun (22,75 kg) : maksimum 40 mg/hari,
• 5-12 tahun (22,7-45,5 jg) : maksimum 75 mg/hari.

Dewasa

• Oral : 10-25 mg setiap 4-6 jam,
• im.,iv., : 25- 50 mg setiap 4-6 jam.

Orang tua :

Gejala-gejala perilaku yang berkaitan dengan demensia :

• awal : 10-25 mg sehari 1-2 kali, naikkan pada interval 4-7 hari dengan 10-25 mg/hari, naikkan interval
• dosis, sehari 2x, sehari 3 kali dst
• Bila perlu untuk mengontrol respons dan efek samping; dosis maksimum : 800 mg.

Kontraindikasi :

Hipersensitifitas terhadap klorpromazin atau komponen lain formulasi, reaksi hipersensitif silang antar fenotiazin mungkin terjadi, Depresi SSP berat dan koma.

PERTANYAAN 

1. Ikatan apakah yang terjadi antara turunan fenotiazin dan reseptornya ?

2. Apakah efek samping penggunaan fenotiazin ?

3. Efek apakah yang terjadi pada penggunaan fenotiazin jangka panjang ?

4. Bagaimana mekanisme kerja fenotiazin sebagai anti histamin ?

5. Bagaimana mekanisme kerja fenotiazin sebagai skizofrenzia?  

6. Bagaimana mekanisme fenotiazin dapat menyebabkan sedasi ?

7. Faktor apa yang mempengaruhi efek sedasi pada penggunaan fenotiazin ? 

  

Oxamniquine

Nama                     : Oxaminiquine

Nama IUPAC     : [ 7 – nitro – 2 - [ ( propan – 2 – yl amino ) methyl ] - 1, 2, 3, 4 – tetra hydroquinolin – 6 – yl ] methanol

Rumus Molekul      : C₁₄H₂₁N₃O₃

Bobot Molekul        : 279,34 g/mol

Bentuk                  : Padat

Warna                  : Kristal kuning pucat à Isopropanol, kuning-orange à kristal padat

Titik didih             : 147-149⁰C

Kelarutan              : 820 mg/L

pH                         : 8-10

Bioavailabilitas      : Langsung diserap ketika diminum

Metabolisme          : Hati

Waktu paruh         : 1-2,5 jam

Eksresi                   : Umumnya melalui urine sekitar 70%

Indikasi                  : Untuk mengobati Schistosomiasis yang disebabkan oleh Schistosoma mansoni

Oxamniquine adalah obat anthelmintik yang memiliki aktivitas schistosomicidal melawan Schistosoma mansoni, namun tidak aktif melawan Schistosoma spp lainnya. Oxamniquine biasa digunakan dalam terapi pengobatan schistosomiasis.  

Absorpsi oxamniquine pada saluran cerna cukup baik, kadar serum tertinggi yang dicapai dalam waktu 3 jam, dan waktu paruh dalam serum 1-2,5 jam. Dosis oxamniquine adalah 15 mg/kg bb, pemakaian 1-2 kali sehari, sesudah makan selama 1-2 hari.

 Schistosomiasis adalah suatu infeksi yang disebabkan oleh sejenis cacing trematoda (cacing) yang hidup dalam pembuluh darah vena mesenterica atau pembuluh darah vena kandung kemih pada inang selama siklus hidup bertahun-tahun. Telur akan membentuk granulomata dan jaringan parut pada organ dimana telur diletakkan. Gejala klinis yang dapa timbul tergantung pada jumlah dan letak telur pada tubuh manusia sebagai inang. Schistosoma mansoni gejala utamanya adalah pada hati dan saluran pencernaan dengan gejala-gejala seperti diare, sakit perut dan pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegaly)

Mekanisme oxamniquine : 

Mekanisme kerja Oxamniquine yaitu dengan cara menyebabkan kerusakan pada tegumental cacing serta menyebabkan kontraksi dan paralisis otot cerstode yang diakhiri dengan kematian pada cacing. Oxamniquine melibatkan enzim sulphotransferase yang ada pada sel parasit. Setelah oxamniquine terikat pada reseptor maka gugus hidroksil akan dirubah menjadi ester sulfat. Struktur akhir yang terbentuk adalah zat alkilasi yang dapat mencegah replikasi DNA parasit.

Struktur 3D

PERTANYAAN

1. Apa sajakah efek samping penggunaan Oxamniquine ?
2. Apa sajakah kontraindikasi dari Oxamniquine ?

3. Sebutkan obat apa saja yang dapat digunakan dalam terapi schistosomiasis ?

4. Apakah Oxamniquine hanya aktif digunakan pada terapi schistosomiasis ?

5. Ikatan antara gugus apa yang membentuk ikatan ion pada struktur Oxamniquine ?
6. Apakah terapi dengan Oxamninquine dapat dihentikan secara langsung ?  
7. Berapa dosis terapi yang tepat pada pengobatan schistosomiasis ?