Efek Samping Isoniazid (INH)

 

Isoniazid atau Isonikotinil Hidrazid  (INH) Isoniazid merupakan salah satu obat yang digunakan untuk menangani penyakit tuberkulosis atau TBC. Efek utamanya adalah dapat menghambat biosintesis asam mikolat yang merupakan unsur pening dinding sel mikobakterium. Obat ini juga dapat menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan jumlah lemak yang terekstrasi oleh metanol dari mikobakterium, terutama terhadap M. tuberculosis complex, dan pada tingkat lebih rendah terhadap beberapa spesies mikobakteria lain misalnya, M. kansasii.

WHO merekomendasikan rentang dosis 4-6 mg/kg, dengan dosis harian maksimum tidak melebihi 300 mg. Dosis maksimum 300 mg juga digunakan untuk terapi pencegahan pada populasi dengan resiko tinggi. Pada dosis ini umumnya INH ditoleransi dengan baik.

Isoniazid mudah diabsorpsi pada pemberian oral maupun parenteral. Kadar puncak diperoleh dalam waktu 1–2 jam setelah pemberian oral. Di hati, isoniazid mengalami asetilasi dan pada manusia kecepatan metabolisme ini dipengaruhi oleh faktor genetik yang secara bermakna mempengaruhi kadar obat dalam plasma. Namun, perbedaan ini tidak berpengaruh pada efektivitas dan atau toksisitas isoniazidbila obat ini diberikan setiap hari.

Penggunaan Isoniazid sebagai obat TB memiliki banyak efek samping. Diantara berbagai efek yang disebkan oleh obat INH, kerusakan hati merupakan efek samping yang paling berat dan banyak terjadi. Efek samping penyakit dengan kerusakan hati yang berakhir dengan kematian tercatat terjadi pada beberapa individu yang menggunakan obat ini. 

Kelanjutan penggunaan obat setelah gejala disfungsi hepatic muncul akan memperbesar kerusakan. Mekanisme toksisitas ini belum diketahui secara pasti, tetapi suatu metabolit INH, asetilhidrazin diketahui dapat menyebabkan kerusakan hati pada orang dewasa. Faktor usia merupakan faktor penting dalam resiko hepatotoksisitas oleh INH. Kerusakan hati jarang terjadi pada usia kurang dari 20 tahun, dan komplikasi tercatat dalam 0,3% dari penderita dengan usia 20-34 tahun dan peristiwa menaik sampai 1,2% dan 2,3% pada usia 35-49 tahun serta lebih besar lagi pada usia 50 tahun dan seterusnya.

Tercatat presentase paling tinggi ( lebih dari 12% ) dari penderita yang menggunakan INH menunjukkan kenaikan aktivitas plasma transaminase. Karena itu penderita yang memakai INH hendaklah secara rutin tiap bulan mengevaluasi kemunculan gejala-gejala hepatitis seperti anoreksia, kelesuan, lemah, nausea dan sakit kuning. Dalam beberapa hal lebih baik lagi ditentukan aktivitas glutamik-oksalasetik-transaminase ( SGOT ) dalam serum tiap bulan. Bila dirasakan ada kenaikan lebih dari 5 kali normal perlu penghentian pemakaian obat. Umumnya gejala hepatitis muncul pada 4-8 minggu setelah penggunaan obat ini. Pemberian INH harus sangat hati-hati pada penderita yang mengidap penyakit hati.

Reaksi hematologik juga dapat muncul berupa agranulositosis, eosinofilia, trombositopenia dan anemia. Reaksi vaskulitis yang disebabkan oleh reaksi antibody antinukleus mungkin dapat muncul selama penggunaan tetapi akan hilang bila penggunaan dihentikan, gejala arthritis seperti sakit pinggang, sakit pada persendian jari-jari, artralgia lutut, siku dan pergelangan serta gejala shoulder-hand dapat muncul pada penggunaan obat ini.

Pada proses kinetikanya,  INH cepat diserap melalui saluran cerna pada pemberian per-oral dan mencapai hati melalui sistem vena porta. Sebelum mencapai sirkulasi sistemik INH akan mengalami metabolisme lintas awal (first pass metabolism) dihati dan terjadi pengurangan bioavailabilitasnya. Sekitar 75% - 95% dari INH diekskresikan oleh ginjal dalam 24 jam pertama, terutama sebagai metabolit berbentuk asam asetilisoniazid dan asam isonikotinat. Dalam jumlah yang kecil INH diekskresikan melalui feses, dan terbuang pada proses hemodialisa.

Hidrazin merupakan metabolit penyebab hepatotoksisitas pada penggunaan INH. Penelitian pada mikrosom liver tikus menunjukkan bahwa terbentuk radikal NO2 selama proses metabolisme hidrazin secara oksidasi, yang kemungkinan merupakan penyebab utama hepatotoksisitas. Penelitian menunjukkan bahwa ATDH lebih mudah terjadi dan dapat menjadi parah pada kelompok asetilator lambat. Pada asetilator lambat lebih banyak INH yang tertinggal untuk dihidrolisis langsung menjadi hidrazin serta terakumulasi sebagai asetil hidrazin yang berubah menjadi hidrazin.

Metabolisme Isoniazid

Rute metabolik utama asetilasi isoniazid menjadi asetilisoniazid oleh enzim N-asetiltransferase 2 (NAT2) ditemukan di hati dan usus halus. Dalam hati, INH dimetabolisme menjadi asetilisoniazid oleh N-asetiltransferase 2 (NAT2), diikuti oleh proses hidrolisis untuk menjadi asetilhidrazin dan kemudian dioksidasi oleh sitokrom P4502E1 (CYP2E1) menjadi senyawa intermediet yang bersifat hepatotoksik. 

Metabolit ini dapat merusak sel hepatosit, baik dengan cara mengganggu homeostasis sel atau dengan memicu reaksi imunologis dimana metabolit yang bersifat reaktif ini terikat pada protein plasma sel hepatosit dan bertindak sebagai hapten. 

Jalur metabolisme lain yang berperan untuk menghasilkan metabolit toksik adalah hidrolisis langsung INH menjadi hidrazin (hepatotoksin yang poten). N-asetiltransferase 2 (NAT2) juga bertanggung jawab untuk mengkonversi asetilhidrazin menjadi diasetilhidrazin (komponen nontoksik). Glutation S- transferase (GST) merupakan enzim detoksifikasi penting pada fase II, berperan protektif sebagai pemungut/pengikat radikal bebas intraseluler, melalui reaksi konjugasi glutation dengan metabolit toksik yang dihasilkan dari CYP2E1. Konjugasi sulfhidril memfasilitasi pengeluaran metabolit dari tubuh dan mengurangi efek toksik. Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa polimorfisme genetik pada gen NAT2, CYP2E1 dan GST berkaitan dengan kerentanan terhadap kejadian hepatotoksisitas yang diinduksi obat (drug- induced hepatotoxicity) selama pengobatan TB.

Metabolisme Isoniazid

Dengan adanya kemungkinan yang yang cukup kuat atas terjadinya hepatotoksik (kerusakan hati), dalam penggunaan Isoniazid perlu berhati-hati. Konsumsilah sesuai dengan anjuran dosis yang sudah ditentukan dan hanya dikonsumsi dengan resep dokter.
 

DAFTAR PUSTAKA

Siregar, Mara Imam Taufiq. 2015. Mekanisme Resistensi Isoniazid &Mutasi Gen KatG Ser315Thr (G944C) Mycobacterium tuberculosis Sebagai Penyebab Tersering Resistensi Isoniazid. JMJ. Vol.3 (2) : 119-131

Tostmann, Alma., Boeree, Martin J., Aarnoutse, Rob E., Lange, Wiel C M de., Ven, Andre J A M van der., dan Dekhuijzen, Richard. 2007. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: Concise up-to-date review. Journal of Gastroenterology and Hepatology. Vol.23 : 192-202.

PERTANYAAN

1. Apakah efek samping lain yang ditemui pada penggunaan isoniazid?

2. Bagaimana mekanisme kerja isoniazid sebagai obat TB ?

3. Bagaimana efek yang terjadi jika telah terjadi gejala disfungsi hati, tetapi penggunaan obat isoniazid tetap dilanjutkan ?

4. Apakah penggunaan Isoniazid sebagai obat TB dapat dikombinasikan dengan menggunakan obat lain ?

5. Apakah Isoniazid memiliki efek yang sama seperti Rifampicin ?
6. Senyawa apakah yang menyebabkan terjadinya hepatotoksik pada hasil metabolisme isoniazid ?
7. Apakah fartor tertentu seperti ras dan umur dapat mempengaruhi efek hepatotoksik pada penggunaan isoniazid ?