Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika

 

• Analgetika adalah suatu obat atau senyawa yang digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. 
• Analgetika bekerja dengan cara menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif
• Analgetika bekerja dengan cara meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit. 
  
   Berdasarkan mekanisme kerjanya, analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotika (opioid) dan analgetika non narkotik (non-opioid).

I.    Analgetika Narkotik

Analgetika  narkotik adalah analgetik yang digunakan untuk meredakan nyeri sedang-hebat dan nyeri yang bersumber dari organ viseral. Analgetik ini merupakan pereda nyeri yang paling kuat dan sangat efektif untuk mengatasi nyeri yang hebat. Penggunaan analgetika narkotik secara berulang dan tidak sesuai aturan dapat menimbulkan toleransi dan ketergantungan.

Analgetika  narkotik memiliki daya penghalang  nyeri yang kuat sekali dengan titik kerja yang terletak di SSP. Umumnya dapat mengurangi kesadaran (mengantuk) dan memberikan perasaan nyaman (euphoria).

Reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik yaitu:

1.      Struktur bidang datar,  mengikat cincin aromatic obat melalui ikatan van der Waals

2.      Tempat anionik, mampu berinteraksi dengan muatan positif obat

3.      Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian –CH₂-CH₂- dari proyeksi cincin piperidin yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatic dan pusat dasar

Gambaran Reseptor Analgetik yang sesuai dengan struktur obat

Berdasarkan struktur kimianya analgesik narkotik dibagi menjadi 4 kelompok turunan morfin, turunan fenilpiperidin, turunan difeilprofilamin dan turunan lain lain.

A.    Turunan Morfin

 Morfin mempunyai tiga gugus polar yaitu fenol, alkohol dan amin, sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol ataupun ditutupi dengan gugus alkil atau asil, sehingga analog morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan dapat terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar

 

• Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik.
• Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik. 
• Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik.
•  Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus NH lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya aktivitas. 
• Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik.
• Pemecahan jembatan eter antara C₄ dan C₅ akan munurunkan aktivitas.  
•  Adanya perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesi. 
• Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik. 
•  Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting. 
• Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik. 
• Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincn B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik. 
• Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu methadone.
• Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik, meningkatkan aktivitas antibatuk dan meningkatkan efek kejang. 
• Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau pergantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitas.
• Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik secara drastis.
• Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C₆ dapat meningkatkan efek analgesik.
• Hidrogenasi ikatan rangkap C₇-C₈ dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.
• Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas. 
• Demetillasi pada C₁₇ dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan aktivitas. Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif Ukuran dari substituen N akan mempengaruhi potensi dan sifat agonis atau antagonis. Secara umum, substitusi N-metil akan menghasilkan senyawa dengan sifat agonis yang baik. Peningkatan ukuran substituen N dengan 3 atau 5 karbon akan menghasilkan senyawa yang antagonis dengan beberapa atau semua reseptor opioid

B. Turunan Meperidin 
Struktur Meperidin tidak memiliki hubungan dengan struktur morfin, akan tetapi masih terdapat kemiripan, karena meperidin memiliki pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-tersier serta cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgetik.

 C.  Turunan Metadon

Turunan metadon bersifat optis aktif  dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Turunan metadon tidak memiliki cincin piperidin, akan tetapi dapat membentuk cincin apabila berada dalam larutan ataupun cairan tubuh. Hal tersebut terjadi karena adanya daya tarik –menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil.

II.            Analgetika non narkotik

Analgetika non narkotik adalah analgetik yang bekerja pada saraf perifer dan sentral sistem saraf pusat,  dapat digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai sedang sehingga sering juga disebut sebagai analgetika ringan, selain itu juga dapat menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik.

Berdasarkan struktur kimianya, analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-antipiretik dan obat antiradang bukan steroid  NSAID).

 

A.    Analgetik-Antipiretika

Berdasarkan struktur kimianya, obat ini dibagi menjadi dua kelompok yaitu:

Turunan Anilin dan para-Aminofenol

1)      Anilin memiliki efek antipiretik cukup tinggi, akan tetapi toksisitasnya besar karena dapat menimbulkan methemoglobin.

2)      Adanya substitusi pada gugus amino dapat mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) akan dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman,  pada dosis yang lebih besar menyebabkan pembentukan methemoglobin dan mempengaruhi jantung.

3)      Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak dapat menimbulkan efek analgesik, salisilanilid tidak memiliki efek analgesik, tetapi dapat digunakan sebagai antijamur.

4)      Para-aminifenol (produk metabolic dari anilin) memiliki toksisitas yang lebih rendah dibandingkan anilin dan turunan orto dan meta, tetapi obat masih terlalu toksik.

5)      Adanya Asetilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pemakaian jangka panjang kan dapat menyebabkan methemoglobin serta kerusakan hati.

6)      Adanya Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) dapat meningkatkan aktivitas analgesik tetapi pembentukan methemoglobin juga meningkat.

7)      Adanya pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke dalam inti benzene akan menghilangkan aktivitas analgesik.

8)      Etil eter dari asetaminofen (fenasentin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi, akan tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik.

9)      Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgesik.

B.    Obat Antiradang Bukan Steroid

a.       Turunan asam salisilat

1)      Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.

2)      Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, akan dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar.

3)      Adanya gugus amino pada posisi 4 akan daoat menghilangkan aktivitas.

4)      Pemasukan gugus metil pada posisi 3 akan menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat daoat menjadi lebih panjang.

5)      Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.

6)      Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat meningkatkan aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping, seperti iritasi saluran cerna dan peningkatan waktu pembekuan darah.

7)      Efek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil akan menurunkan efek iritasi tersebut. Karbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa.

b.       Turunan Asam N-Arilantranilat

Asam antranilat merupakan suatu analog nitrogen dari asam salisilat.

1)      Turunan asam N-antranilat akan memiliki aktivitas yang lebih tinggi apabila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituen-substituen pada posisi 2,3, dan 6

2)      Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril berada di luar kepolanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor hipotetik antiradang.

3)      Adanya penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S, dan CH₂ akan dapat menurunkan aktivitas.

DAFTAR PUSTAKA

Foye, W. O., T. L. Lemke, and D. A. Williams. 1995. Principles of Medicinal Chemistry: Fourth Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.

Patrick, Graham. 1995. An Introductin To Medicinal Chemistry. New York: Oxford University Press.

Siswandono dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press.

PERTANYAAN

1. Mengapa penggunaan obat analgetik narkotika dibatasi ?

2. Bagaimana mekanisme efek ketergantungan pada penggunaan morfin?

3. Selain analgetik, obat golongan apa yang dapat digunakan untuk mengatasi rasa nyeri ?

4. Apa perbedaan mekanisme kerja analgetik dengan anastesi lokal ?

5. Bagaimana cara pemilihan terapi analgetik yang baik ?

6. Obat analgetik apa yang aman dikonsumsi oleh ibu hamil ?

7. Apakah efek samping yang paling sering ditemui pada penggunaan analgetik non narkotik ?
8.  Apakah dengan penggunaan analgetik narkotika secara rasional dapat mencegah terjadinya ketergantungan dan bagaimana cara meminimalkan efek samping dari penggunaan analgetik ?
9. Jelaskan apa itu ikatan van der waals ?
10. Ikatan senyawa apakah yang bermuatan positif pada struktur analgetika ?