ANTI HISTAMIN

Histamin adalah sebuah molekul protein dengan rumus kimia C₅H₉N_3, yang disimpan di dalam sel mast dan terlibat dalam respon imun dan berperan sebagai neurotransmitter .  Histamin dapat memicu respon inflamasi yang merupakan bagian dari respon kekebalan terhadap patogen asing .

Pelepasan histamin terjadi sebagai akibat reaksi antara antigen dan antibodi.  Histamin akan  menimbulkan reaksi dengan reseptornya (H1 dan H2) yang tersebar di berbagai jaringan tubuh.

Aktivasi reseptor H1 menyebabkan :

1. Kontraksi otot polos

2. Meningkatkan permeabilitas pembuluh darah

3. Sekresi mukus 

Aktivasi reseptor H2 menyebabkan :

1. Relaksasi otot polos

2. Sekresi asam lambung

3. Vasodilatasi

4. Flushing

Antihistamin adalah obat ataupun zat-zat yang dapat mengurangi/menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan cara memblok   ikatan antara reseptor – histamin (kompetitif histamin). Antihistamin dapat dibagi menjadi dua kelompok, yaitu antagonis reseptor-H1 (H1-blockers / AH1 / antihistaminika) dan antagonis reseptor H2 ( H2-blockers / AH2 / zat penghambat-asam).

1.      H1-blockers

Sebagai antagonis histamin dengan cara memblok (kompetitif) histamin pada reseptor-H1. Berdasarkan efek kerjanya terhadap SSP, Anti Histamin H1 dibagi dalam 2 kelompok , yaitu obat generasi ke-1 dan ke-2.

a.       Obat generasi ke-1:

Obat ini berkhasiat sedatif terhadap SSP serta memiliki efek antikolinergis. Contohnya : tripelenamin, oksomemazin, prometazin, feniramin, difenhidramin,  azelastin, sinarizin, meklozin, hidroksizin, ketotifen, dan oksatomida. 

b.      Obat generasi ke-2:

Obat ini ini berkhasiat antihistamin hidrofil serta sukar mencapai CCS (Cairan Cerebrospinal). Contohnya : astemizol, terfenadin, dan fexofenadin, akrivastin, setirizin, loratidin, levokabastin, dan emedastin.

 

Hubungan antara struktur dengan aktifitas antagonis H1 :

a.  Gugus aril (Ar) yang bersifat lipofil  membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1.

b. Kuartenerisasi  nitrogen pada rantai samping tidak selalu akan menghasilkan senyawa yang kurang efektif.

c.  Rantai alkil (antara atom X dan N) akan mempunyai aktifitas optimal apabila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5-6 A

d.  Faktor sterik juga akan mempengaruhi aktifitas dari antagonis H1

e.  Efek antihistamin akan lebih maksimal apabila kedua cincin aromatik pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

 

2.      H2-blockers

Antagonis histamin dengan cara memblok (kompetitif) histamin pada reseptor-H2 yang berada di lambung. Efeknya yaitu berkurangnya hipersekresi asam klorida (HCl), juga mengurangi vasodilatasi dan menurunkan tekanan darah. Senyawa ini banyak digunakan pada terapi tukak lambung usus untuk mengurangi sekresi HCl dan pepsin di lambung, serta sebagai zat pelindung tambahan pada terapi dengan kortikosteroida. 

Antagonis H2 yang saat ini banyak digunakan adalah simetidine, ranitidine, famotidine, nizatidin dan roksatidin yang merupakan senyawa-senyawa heterosiklis dari histamin.

Hubungan struktur dan aktivitas :

a.       Modifikasi pada cincin

Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk ‘N-H mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H".

b.      Modifikasi pada rantai samping

 Pemendekan rantai akan menurunkan aktivitas antagonis H2, dan penambahan panjang  akan meningkatkan antagonis H2. Pertukaran 1 gugus metilen pada rantai samping dengan isosteriktioeter akan dapat meningkatkan aktivitas antagonis.

c.       Modifikasi pada gugus N

Penggantian antara gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan efek antagonis H2 yang lemah dan masih bersifat parsial agonis. Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar serta masih membentuk ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek antagonis H2 100 x lebih kuat dibanding “N-H.

Menurut struktur kimianya antihistamini dapat dibagi dalam beberapa kelompok, dengan rumus dasar yaitu :

 

Dimana  :

 X= atom

 O,N atau C; R= gugus aromatic dan/atau heterosiklik

R1 dan R2 = gugus metal atau heterosiklik.

 

Inti molekul terdiri atas etilamin, yang juga terdapat dalam molekul histamine. Adakalanya gugus ini merupakan bagian dari suatu struktur siklik, contohnya  pada antazolin dan klemastin.

Turunan Eter Amino Alkil (Kolamin), Turunan  Etilendiamin  dan  Turunan Propilamin 

A.   Turunan Eter Amino Alkil (Kolamin)

Struktur Umum : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Senyawa ini merupakan senyawa yang paling aktif, dimana mempunyai rantai panjang dua atom C.

Senyawa ini mempunyai aktivitas antikolinergik, yang akan mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H₁  pada sekresi eksokrin.

Efek samping dari pemakaian eter amino alkil adalah mengantuk.

Hubungan struktur dan aktifitas :

1. Penambahan gugus Cl, Br dan OCH3 pada cincin aromatik akan dapat meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2. Penambahan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatik dapat meningkatkan aktivitas, tetapi penambahan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik.

3. Senyawa turunan ini mempunyai aktivitas antikolinergik karena mempunyai struktur yang mirip dengan eter aminoalkohol.

Turunan : 

 

  

1. Dipenhidramin HCl

• Difenhidramin disintesis dengan cara mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil amino etanol dengan natrium karbonat.
• Diberikan secara oral ataupun parenteral untuk pengobatan urtikaria, rinitis musiman , antiemetik dan obat batuk.
• Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar tertinggi dapat  dicapai dalam waktu  2-4 jam setelah pemberian secara oral. 

 2.  Dimenhidrinat; Dramamine

• Disintesis dengan cara mereaksikan difenhidramin dengan 8-kloroteofilin.

• Adanya turunan purin  sehingga memiliki efek menstimulasi system syarat pusat.

• Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk mengatasi rasa mual pada waktu hamil.  

3. Karbinoksamin Maleat ;  Colistin maleat 

• Karbinoksamin merupakan antihistamin poten yang memiliki efek sedasi yang kurang menonjol dan tersedia sebagai campuran rasemik. 
•  Bentuk basa bebasnya berupa cairan menyerupai minyak yang larut dalam lipid. Garam maleat berbentuk kristal putih, larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol dan kloroform. 
•   Perbedaan  struktur karbinoksamin  dengan klorfeniramin  terletak pada atom oksigen yang dipisahkan oleh atom karbon asimetrik dari rantai samping aminoetil. Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif  mempunyai konfigurasi absolut S dan dapat superimposabel dengan isomer klorfeniramin yang mempunyai konfigurasi absolut S.

B.    Turunan Etilendiamin  

Struktur umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

•  Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan pada CNS dan gastro intestinal
• Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang.
• Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik. 

Hubungan struktur dan aktifitas

1.  Struktur  Mebhidrolin nafadisilat memiliki rantai samping amiopropil dalam sistem heterosiklik karbolin serta bersifat kaku.

2. Antazolin HCl memiliki aktivitas antihistamin yang lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

3. Tripelnamain HCl memiliki efek antihistamin yang sebanding dengan dufenhidramin , dengan efek samping yang lebih rendah.

Turunan :

  Fenzebamin

Fenbenzamin adalah salah satu anti histamin kuat  dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum.  

 

1.      Tripelenamin sitrat, Pyribenzamin citrate; piridin dihidrogen sitrat (1:1)

Turunan fenbenzamin dimana terdapat satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil. Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak. Dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya. 

2.      Tripelenamin Hidroklorida 

Tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih, akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya. Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5. Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan. Dapat menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

3.       Pirilamin Maleat

Pirilamin maleat merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam mengantagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum.Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin.

C.   Turunan Propilamin

Antihistamin golongan propilamin merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Golongan ini cenderung tidak membuat kantuk.  Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  merupakan faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Turunan :

Pada alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E sangat bernea dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; 

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor. 

1.  Klorfeniramini maleat ;  Chlortrimeton maleat ; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, dapat larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air mempunyai pH 4-5.

Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar.

Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

2. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

Merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini memiliki aktivitas anti histamin yang paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif.

 3.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

     Kegunaannya sama dengan klorfeniramin maleat. Senyawa ini mempunyai waktu kerja yang lebih panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

PERTANYAAN

1. Bagaimanakah mekanisme anti histamin sebagai terapi anti alergi ?

2. Golongan anti histamin apa yang sering digunakan dalam mengatasi alergi ringan ?

3.  Sebutkan salah satu contoh anti histamin H-2blocker dan mekanisme kerjanya ?

4. Anti histamin golongan apakah yang memiliki efek paling kuat ?

5. Apakah obat antihistamin dapat digunakan sebagai terapi pada swamedikasi, tanpa adanya resep dokter ?

6. Apakah efek samping yang paling sering terjadi pada penggunaan obat anti histamin ? 
7. Manakah antihistamin yang memiliki efek paling kuat diantara turunan kolamin, etilendiamin, dan propilamin ?
8. Apakah terdapat perbedaan antara antihistamin golongan propilamin yang jenuh dan tidak jenuh ? 
9. Bagaimana efek antihistamin pada organ dan jaringan tubuh ?